Yüksek doz D vitamini raşitizm tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır.^[1] Bununla birlikte D vitamini intoksikasyonu genellikle iyatrojenik olup uygunsuz dozda D vitamini alınmasına bağlıdır. Sağlık personelinin raşitizm olmadan yüksek doz D vitamini önermesi veya ailelerin ‘erken diş çıkması’, ‘erken yürüme’ gibi istekler ve ‘kulaktan dolma’ bilgilerle bebeklerine uygunsuz dozda D vitamini vermesi sonucunda gelişmektedir.^[2,3]

Genel olarak serum 25 (OH) D düzeyinin 100 ng/mL’nin üzerinde olması D vitamini hipervitaminozu olarak kabul edilmektedir.^[4] Aşırı doz D vitamini barsaklardan kalsiyum emilimini artırarak hiperkalsemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinozis, ürolitiyazis, böbrek yetmezliği ve yumuşak dokuda kalsifikasyonlara yol açmaktadır.^[1] Bu yazıda kliniğimize boy kısalığı nedeni ile başvuran, öyküsünde kronik yüksek doz D vitamini aldığı öğrenilen hasta üzerinden uzun süre ve yüksek doz D vitamini kullanımının olası yan etkilerinin değerlendirilmesi amacıyla sunulmaya değer bulunmuştur.

Olgu
14 yaş 8 aylık kız hasta gelişiminin geri olması nedeni ile başvurdu. Öyküsünde süt çocukluğunda başlayan iştahsızlık problemi nedeni ile ara ara doktora başvurduğu ve en son bir yıl önce başka bir sağlık kuruluşuna gelişme geriliği ile başvurduğu, yapılan tetkiklerde herhangi patolojiye rastlanmadığı ve ilaçsız izlem önerildiği öğrenildi. Son kontrol sonrası başvurduğu aile hekimi tarafından devit-3 (1 ml- 1 ampul) (300 000 IU parenteral d-3 vitamini) verilen hastanın öyküsü derinleştirildiğinde bir yıl boyunca yedi gün ara ile d-3 ampul kullandığı ve toplam dozun 14.400.000 IU olduğu belirlendi. Hastanın öncesinde d vitamini düzeyi bakılmadığı öğrenildi.

Prenatal, natal ve postnatal öyküde özellik yoktu. Fizik muayenede genel durumu iyi, vücut ağırlığı 36,8 kg (-3,7 Standart Deviasyon Skoru), boy 143,8 cm (-3 Standart Deviasyon Skoru), kalp tepe atımı 80/dk, ateş 36,6 0C, kan basıncı 95/65 mmHg ve solunum sayısı 20/dk idi. Puberte değerlendirmesi Tanner evre 4 ile uyumluydu. Sistemik muayenesinde patoloji görülmedi. Laboratuvar sonuçları; beyaz küre sayısı 7.500/mm³, hemoglobin 13,3 gr/dL, BUN 8 mg/dL, kreatinin 0,7 mg/dL, AST 32 U/L, ALT 36, Total Bilirubin 0,8 mg/dL, Direk Bilirubin 0,2 mg/dL, GGT 20U/L, Total Protein 5,9 g/dL, Albumin 4,1 g/dL olarak bulundu; idrar tetkiki normal olarak değerlendirildi. Kan kalsiyumu  9,9 mg/dL, iyonize kalsiyum 1,18 mmol/L, fosfor 4,5 mg/dL, ALP 331 U/L (40-300 U/L), PTH 35,7 pg/ml (12-88 pg/ml), 25 hidroksi vitamin-D 318 ng/mL(10-60 ng/mL) saptandı. Spot idrarda Ca/kreatinin 1,15 (N<0,2mg/mg) olup yaş ve cinsiyet normallerine göre yüksekti.^[5]  Renal ultrasonografide (USG) bilateralrenalkalikslerde 2-2,5-3 mm çaplı 4-5 adet taş izlendi (Resim-1). Elektrokardiyografi sinus ritminde, normokardik ve QTc 0.40 msn idi. Ekokardiyografisi ile kronik intoksikasyona ikincil gelişme olasılığı olan bazal gangliyon kalsifikasyonu açısından yapılan kraniyal magnetik rezonans incelemesi ve olası band keratopati ve katarakt açısından yapılan göz incelemesi normal olarak değerlendirildi.

Resim 1.  Bilateral nefrokalsinozis

Hasta mevcut bulgular ile kronik D vitamini intoksikasyonu olarak kabul edilerek kullandığı D-vit3 ampul kesildi. Nefrolitiazis için çocuk nefrolojiye danışılan hastaya potasyum sitrat solüsyonu 2 ml/kg/gün başlanarak takibe alındı.

Tartışma
D vitamini yağda eriyen hormon benzeri fonksiyonları olan bir steroldür ve yaygın olarak raşitizmin önlenmesi ve tedavisinde kullanılır. İntoksikasyonu yüksek dozlarda kısa veya uzun süreli alıma bağlı olarak gözlenebileceği gibi olguların çoğu, reçete edilen D vitamini preparatlarının hatalı veya gelişi güzel kullanılmasına bağlı olarak görülür.^[2,4]

Olgumuz ailesi tarafından on gün arayla bir yıl boyunca 300.000 IU d-3 ampul içirilmesi sonucu toplam 14.400.000 IU D vitamini almıştı. Literatürde bildirilen olgular arasında en yüksek dozda zehir-lenmenin gerçekleşmiş olmasıyla birlikte kalsiüri ve nefrolitiazis dışında bulgusu yoktu. D vitamini için ortalama letal doz 840.000 IU/kg olup bunun üstündeki dozlarda tüm ana organların etkilendiği bilinmektedir.^[6] Hastanın mevcut bulguları kronik zehirlenme olgularının asemptomatik olabileceğinin gösterilmesi açısından da önemlidir. Yine bildirilen olgulardan farklı bir yanı da hastanın adolesan yaş grubunda olmasıdır. Genellikle daha küçük yaş grubunda fontanel kapanması, diş çıkmasının sağlanması ve bacak eğriliğinin düzeltilmesi amacı ile hekimler tarafından verilen yüksek doz D vitaminine bağlı geliştiği görülmekle birlikte, burada boy uzatma amacı ile verilmiş olması her yaş grubunda D vitamini yanlış kullanımı olabileceğinin ortaya konulması açısından değerlidir.

D vitamininin önerilen uzun dönem tedavisinde ihtiyacın üst sınırı bir yaşından küçük çocuklarda 1000 IU iken daha büyük çocuk ve erişkinlerde 2000 IU olarak belirlenmiştir. Belirtilen doz üzerindeki alımlar intoksikasyona neden olmaktadır.^[4] 100.000 IU üzerindeki D vitamininin aralıklı olsa da tekrarlanması sonucu klinik bulgular ortaya çıkabilir.^[2]

D vitaminine duyarlı kişilerde ise daha düşük dozlarda bile vitamin D intoksikasyon bulguları ortaya çıkabilir.^{[2, 7]} Literatürde 1.200 IU D vitamini kullanımı ile intoksikasyon geliştiği belirtilmiştir. Bu durum intoksikasyon gelişen kişilerde D vitaminine duyarlılık olduğunu akla getirmektedir.^[8] Dışarıdan verilen D vitamini bağırsaktan Ca emilimini ve kemiklerden  Ca rezorbsiyonunu artırarak hiperkalsemi meydana getirir. D vitamini hipervitaminozunda gastrointestinal bulgular; iştahsızlık, bulantı, kusma, kabızlık, karın ağrısı, pankreatit, kardiyak bulgular; hipertansiyon, QT intervalinde kısalma, aritmi, santral sinir sistemi bulguları; letarji, hipotoni, konfüzyon, depresyon, psikoz, halüsinasyon ve koma görülebilir.^[2,4] Literatüre bakıldığında genelde çocukluk çağında D vitaminine bağlı zehirlenmeler daha küçük yaşlarda ve akut zehirlenme bulguları ile başvurmakta iken^[6] buradaki olgu daha ileri yaştadır ve kronik zehirlenme bulguları vardır. Olgumuzda çok yüksek dozda D vitaminini almış olmasına rağmen kalsiüri ve nefrolitiazis dışında bulguya rastlanmaması, intoksikasyonun gerek uzun bir süreçte bu dozu almış olmasına gerekse de D vitamini duyarlılığının daha düşük olmasına bağlı geliştiğini düşündürmektedir.

D vitamini intoksikasyonunun laboratuvar bulguları; yüksek serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri, yüksek alkalen fosfataz aktivitesi, düşük PTH ve yüksek serum 25 (OH) D seviyeleridir. 1,25 (OH)2 D düzeyleri genellikle normaldir.^[4] D vitamini hipervitaminozunda yağ dokusunda depolanan D vitamini nedeni ile bazen bir yıla kadar süren yüksek 25(OH)D düzeyi saptanabilir. 25 (OH) D düzeyinin sürekli yüksek olması ince bağırsaktan Ca emilimini artırıp, kemiklerdeki kalsiyumu harekete geçirerek şiddetli ve inatçı hiperkalsemiye yol açar.^[2,6,7,8] Olgumuzun mevcut laboratuvar bulgularında D vitamini hipervitaminozuna ikincil gelişen hiperkalsemi gözlenmemiştir. Kronik zehirlenme, olası D vitamin reseptör duyarsızlığı ve vücut yağ oranı düşüklüğüne bağlı olarak D vitamininin yağ dokusunda depolanamaması sonucu serum Ca değeri normal olarak saptanmış olabilir.^[4] Bununla birlikte yaşa ve cinsiyet normallerine göre hiperkalsiüri bulunmuştur.^[5]

Tedavide D vitamininin uzaklaştırılması ile birlikte hiperkalseminin kontrolü şarttır.^[4] Hiperkalsemi tedavisinde hiperkalseminin düzeyine göre diyette kalsiyum alımının kısıtlanması, hidrasyon, loop diüretikleri, kortikosteroid, kalsitonin, bifosfanatlar uygulanmaktadır. Bu tedaviler ile sonuç alınamayan olgularda son çare olarak diyaliz yapılabilir.^[8,9] Olgumuz mevcut klinik ve laboratuvar bulguları sonucunda hidrasyon ve potasyum sitrat solüsyonu önerilerek izleme alınmıştır.

Sonuç olarak, aileler ve sağlık çalışanları tarafından ilaç olarak görülmediği için D vitamini hakkında bilgilendirme önem taşımaktadır. İntoksikasyonu düşünülen olgularda öykü dikkatli bir şekilde alınmalıdır. D vitamini kullanılması gerekiyorsa düşük dozlar tercih edilmeli, tedavi süresince serum D vitamini ve kalsiyum düzeyleri yakından takip edilmelidir.

Kaynaklar
1- Nehra D, Carlson SJ, Fallon EM, et al. American Society for Parenteral and Enteral Nutrition. A.S.P.E.N. clinical guidelines: nutrition support of neonatal patients at risk for metabolic bone disease. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2013;37:570-98.
2- Hatun Ş, Bereket A, Çalıkoğlu AS, Özkan B. Günümüzde D vitamini yetersizliği ve  nütrisyonel raşitizm. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2003;46:224-41.
3- Awumey EM, Mitra DA, Hollis BW et all. Vitamin D metabolism is altered in Asian Indians in the southern United States: a clinical research center study. J Clin  Endocrinol Metab 1998;83:169-73.
4- Curran JS, Barness LA. Hypervitaminosis D. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, editors. Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: WB Saunders 2000. p. 87-8.
5- Koyun M, Güven AG, Filiz S ve ark. Screening for hypercalciuria in schoolchildren: what should be the criteria for diagnosis? Pediatr Nephrol 2007;22:1297-301.
6- Jones G. Pharmacokinetics of vitamin D toxicity. Am J Clin Nutr 2008;88:582-86.
7- Vieth R. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D con-centrations and safety. Am J Clin Nutr 1999;69 42-56.
8- Kibar AE, Arhan E, Özaydın E ve ark. D Vitamini İntoksikasyonuna Bağlı Hiperkalsemi; olgu sunumu. Yeni Tıp Dergisi 2007;24:120-22.
9- Lietman SA, Germain-Lee EL, Levine MA, Hypercalcemia in children and adolescents. Curr Opin Pediatr 2010;22:508-15.